Žemė ateivių rasės apsupty. Strogg’ai, tai kibernetiniai kariai – pusiau mechaniniai, pusiau sudaryti iš įvairių rasių įrančių kūnų dalių, kurias reikia pastoviai atnaujinti. Beviltiškai bandant išgyventi Strogg’ų atakas, Žemės gyventojai į Strogg’ų gimtają planetą pasiunčia pačių geriausių karių armadą. Tačiau visi beveik iš kart sunaikinami, tačiau vienas karys sugeba išgyventi ir prasiskverbti į priešų bazę bei sunaikinti Strogg’ų planetinę gynybos sistemą ir nugalėti jų lyderį – Makron’ą. Žemė galvojo kad Makron’o sunaikinimas viską užbaigs, bet taip neįvyko.

Šioje vietoje baigiasi QUAKE II ir prasideda QUAKE IV.

Strogg’ai sparčiai pergrupuoja savo pajėgas. Kol Strogg’ų planetinė gynybos sistema sunaikinta, Žemės pajėgos vėl siunčia karių būrį paskutiniam ir pilnam ateivių bazės užėmimui. Jūs – Metthew Kane, elitinis Rhino Būrio narys. Ir šį kartą Jūs jau ne vienas. Kartu kausis ir kareivių armija, su dideliu arsenalu ginklų ir karinių automobilių. Jūsų laukia heroiškas ir epinis mūšis tarp dviejų pasaulių.