Šiame „Metal Gear Solid V: Phantom Pain“ prologe tęsiami „Metal Gear Solid: Peace Walker“ įvykiai.

Pagrindinis veikėjas Snake (Big Boss) keliaują į Gvantanamo kalėjimą, kad iš ten slapta išvaduotų svarbios
informacijos turinčią išdavikę Paz ir ją nesėkmingai išlaisvinti mėginusį savo ištikimą bendražygį Chico.

Kitaip nei ankstesniuose „Metal Gear Solid“ žaidimuose, žemėlapis visiškai atviras, galima naudotis tokiomis transporto priemonėmis kaip džipai, sunkvežimiai ir šarvuočiai, vykdyti užduotis pasirinkta tvarka. Siužetas labiau atskleidžiamas per žaidėjo veiksmus negu per vaizdo intarpus ir pokalbius per raciją. Jų „Ground Zeroes“ turi labai mažai.

Pagrindinis šio žaidimo tikslas – galutinai užbaigti su „Metal Gear Solid: Peace Walker“ susijusius įvykius, sukuriant atskaitos tašką „Phantom Pain“ siužetinei linijai, ir pademonstruoti dalį naujojo „Fox Engine“ variklio galimybių.