Pirmasis „Metal Gear“ serijos žaidimas atvirame pasaulyje. Jame tęsiama Big Boss istorija, pradėta „Metal Gear Solid 3: Snake Eater“ ir plėtota „Metal Gear Solid: Portable Ops“, „Metal Gear Solid: Peace Walker“ bei „Metal Gear Solid V: Ground Zeroes“ žaidimuose. Pastarasis buvo išleistas kaip „Metal Gear Solid V: The Phantom Pain“ prologas.

Praėjus devyneriems metams po „Ground Zeroes“ įvykių, kurių metų buvo sunaikinta jo vadovaujama samdinių bazė, Big Boss persivadina į Venom Snake išvyksta į Afganistaną, kuriame vyksta karas tarp Sovietų Sąjungos vedamų šalies pajėgų ir Vakarų remiamų sukilėlių. Padedamas išlaisvinto bendražygio Kazuhira Miller, Venom Snake ieško kaltų už išpuolį prieš „Militaires Sans Frontieres“. Paieškos jį atveda prie informacijos apie grupuotės „Cipher“ kuriamą ginklą, galintį pranokti net ankstesnius „Metal Gear“ modelius.